En el año 1938 por la Ley N° 2608 nace La Caja de Asistencia Social de la Provincia – Lotería de Santa Fe, con el objetivo general de impulsar un plan de creación de hospitales y organización de la asistencia social. Para cumplir con este cometido, la ley encomienda la emisión, venta y contralor de Lotería de Santa Fe, y la explotación de cualquier sistema de juego basado en el azar oficializado en la Provincia. El 7 de octubre de ese mismo año, se realizó oficialmente el primer sorteo por el extracto de Lotería Nacional, marcando el inicio de una historia a través de la cual se logró cumplir ampliamente con los objetivos previstos, y que ha otorgado a Lotería de Santa Fe el prestigio con el que actualmente cuenta.

Una de las principales banderas que sostiene la institución es la lucha contra el juego clandestino. En la década del 80 esta problemática se hacía presente en toda la provincia, por lo que, promediando el año 1982, se realizó el primer sorteo de Quiniela de Santa Fe, juego oficializado por ley. El mismo iría incorporando sorteos matutinos y vespertinos, logrando un impacto comercial sumamente positivo. Esta medida su sumó a la creación de Tómbola Santafesina, el aumento en el pago de los aciertos y la captación de apuestas por terminales conectadas a un computador central y por máquinas portátiles que descargan las jugadas en otra terminal concentradora, ayudando a consolidar la oferta de la institución. En 1988 se dio un hecho transcendental en este sentido: se creó el Quini 6, un juego poceado que a un bajo costo ofrece la posibilidad de obtener premios millonarios. Al poco tiempo de ser lanzado se convirtió en un éxito, logrando varios hitos, como convertirse en el primer juego emitido por un estado provincial en comercializarse en todo el país. Desde que se lanzó, los sorteos del Quini 6 son televisados en directo por un canal de aire. Hoy, el juego mantiene el éxito con sus dos sorteos semanales, actualizándose, como lo ha hecho siempre, de acuerdo a las demandas de un mercado cada vez más dinámico. En correspondencia con esta realidad, y con el objetivo de alcanzar a un segmento del público apostador, a principios del 2000 se implementó el Brinco como modalidad del Quini 6.

A partir de 1993 la Caja de Asistencia Social comenzó a utilizar bolilleros propios para resolver la jugada de Lotería Tradicional. Así inauguró su Sala de Sorteos, en la que además comenzaron a realizarse los sorteos diarios de Quiniela en todas sus modalidades, de Tómbola Santafesina y el Sorteo Extra de no ganadores de Quiniela, este último televisado.

La federalización del Quini 6 sentó un precedente que permitió quebrar viejos esquemas de competencia comercial, sustituyéndolos por la complementación de esfuerzos, lo que dio lugar a que hoy la Caja de Asistencia Social – Lotería de Santa Fe comercialice otros juegos, como Loterías Instantáneas, los denominados “Bingos”, el Loto, el Loto 5 y el Prode.

En el 2004 se puso en marcha un proyecto global de jerarquización de la institución, logrando que diversas metas sean concretadas:

Se habilitó la nueva Sala de Sorteos y oficinas de juegos computarizados en la calle Primera Junta N° 2735 de la ciudad de Santa Fe.

Se trasladó la Delegación Rosario a sus nuevas instalaciones, en Av. Pellegrini N° 947, dándole a Lotería de Santa Fe una imagen acorde a su prestigio.

Se creó el Departamento Comercial y Red de Ventas, y el Área Auditoría de Red de Ventas, para el asesoramiento, supervisión y contralor de las agencias y subagencias oficiales.

Se adquirieron tres nuevos vehículos.

Las acciones desarrolladas redundaron en un crecimiento del 27% de la recaudación, lo que a su vez permitió un aumento de las utilidades que se distribuyeron a los organismos oficiales.

El 2004 fue también un año clave por la puesta en marcha de la elaboración de pliegos para convocar a la licitación pública nacional e internacional para la instalación de hoteles-casino en Rosario, Santa Fe y Melincué, establecida por la ley provincial N° 11998.

Lotería de Santa Fe nunca se detuvo. Como a lo largo de toda su trayectoria marcada por la premisa de liderar el mercado de Loterías en el desarrollo de juegos, en el año 2012 crea la "Quiniela Express", la cual ofrece la emoción de la Quiniela tradicional con resultados y premiación en el acto; un combo de gran atractivo para los jugadores. Siguiendo con esta línea de innovación en el 2019, y a partir del sorteo N° 1000 del Brinco, se agrega un nuevo integrante a este equipo, un premio adicional de $ 4.000.000 que se reparte entre todos los ganadores que hayan obtenido 6 aciertos en el segundo sorteo: el "Brinco Junior”.

En el 2018 el juego federal más importante del país, el Quini 6, cumplió sus 30 años de historia. 30 años haciendo nuevos millonarios.

En la actualidad, la Caja de Asistencia Social cuenta con una trayectoria de 82 años. El mercado es muy diferente al de sus comienzos, pero los principios de seriedad, seguridad y transparencia se mantienen inalterables. La institución cuenta además con autoridades que desarrollan una administración de alta eficiencia, y con una red comercial leal, profesional y comprometida sin condicionamientos con la finalidad de erradicar el juego clandestino.